ISO 10993-4:2017 血液相容性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)解讀

血液相容性測(cè)試，主要用來(lái)評(píng)估與血液接觸的醫(yī)療器械、或用于血液或血液制品材料的影響。在選擇和制訂測(cè)試方案時(shí)，要將產(chǎn)品設(shè)計(jì)、臨床使用、使用環(huán)境和風(fēng)險(xiǎn)收益等因素納入考慮。

作為血液相容性測(cè)試的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，ISO 10993-4:2017主要包含三塊內(nèi)容：1）與血液接觸醫(yī)療器械的分類(lèi)情況；2）評(píng)估血液反應(yīng)的基本特性；3）測(cè)試方法的選擇。

1. 非血液接觸器械

Non-blood-contact devices（非血液接觸器械），并不是不和血液接觸的器械，而是指代，不與留在或重新輸回體內(nèi)的血液或血液成分有直接或間接接觸的器械，例如，體外診斷試劑和血液采集管。

2. 外部連通器械

External communicating devices（外部連通器械）通常會(huì)和循環(huán)血接觸，并且會(huì)接入人體血管系統(tǒng)。那么，具體會(huì)包含哪些產(chǎn)品呢？下表整理了常見(jiàn)的三類(lèi)外部連通器械，并列舉了相關(guān)實(shí)例供大家理解。

在明確器械種類(lèi)后，就要了解產(chǎn)品的血液反應(yīng)特性，其核心目的是為了選擇合適的測(cè)試方法。在本章內(nèi)容中，有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，大家需要特別注意：1）首先，本標(biāo)準(zhǔn)提供了決策流程圖，能夠幫大家理清是否需要開(kāi)展血液相容性測(cè)試；2）同時(shí)，本標(biāo)準(zhǔn)列舉了與循環(huán)血接觸的器械實(shí)例，以及對(duì)應(yīng)的測(cè)試類(lèi)別。

• 決策流程圖

通過(guò)回答下面四個(gè)問(wèn)題，大家可以初步判斷自己的產(chǎn)品是否需要開(kāi)展血液相容性測(cè)試。1）問(wèn)題一：器械是否直接或間接接觸循環(huán)血？如果不是，則本標(biāo)準(zhǔn)不適用；如果是，則回答問(wèn)題二；2）問(wèn)題二：器械用到的材料是否和上市產(chǎn)品的材料一致？是否經(jīng)歷相同的加工過(guò)程？是否具備同樣的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)？是否與人體接觸？是否具備同樣的臨床使用方法？是否經(jīng)歷滅菌過(guò)程，用到的方法和劑量是否相同？如果全是，則滿足血液反應(yīng)要求，無(wú)需開(kāi)展測(cè)試；如果有一條及以上不符合，則回答問(wèn)題三；3）問(wèn)題三：對(duì)于差異部分進(jìn)行評(píng)估，判斷數(shù)據(jù)是否可接受？如果是，則無(wú)需開(kāi)展測(cè)試；如果不是或不確定，則繼續(xù)評(píng)估表格1和2內(nèi)容，或參考相關(guān)垂直標(biāo)準(zhǔn)，或咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)人士，進(jìn)而回答問(wèn)題四；4）問(wèn)題四：進(jìn)一步判斷或評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，血液相容性數(shù)據(jù)是否可接受？如果是，則無(wú)需開(kāi)展測(cè)試；如果不是，則要按照表格1和2，開(kāi)展血液相容性測(cè)試。

• 常見(jiàn)器械及對(duì)應(yīng)測(cè)試類(lèi)別

針對(duì)外部連通器械和植入器械，表格1列舉了與循環(huán)血接觸的常見(jiàn)器械或器械組分，并提供了可參考的測(cè)試類(lèi)別。例如血液監(jiān)測(cè)裝置，可考慮的測(cè)試包括：材料介導(dǎo)的紅血球溶解實(shí)驗(yàn)，體外凝血、血小板激活及血液學(xué)實(shí)驗(yàn)。

如果明確了測(cè)試類(lèi)別后，接下來(lái)，廠商要考慮的就是產(chǎn)品的血液反應(yīng)特性。具體而言，與之相關(guān)的參數(shù)包括：產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)形狀、材料理化性質(zhì)、表面特性和滅菌條件，產(chǎn)品接觸時(shí)長(zhǎng)和環(huán)境溫度，以及抗凝和血液流動(dòng)條件等。如果要進(jìn)行動(dòng)物研究，例如植入產(chǎn)品，則要盡可能貼近臨床使用情況。當(dāng)然，這么多參數(shù)不一定都要納入考慮范圍，廠商要根據(jù)產(chǎn)品特性，特別是要基于已有的研究或文獻(xiàn)資料，選擇重藥關(guān)注的特性參數(shù)。

一般而言，標(biāo)準(zhǔn)推薦的血液相容性測(cè)試可以分為兩大類(lèi)：1）溶血試驗(yàn)：包括材料介導(dǎo)和機(jī)械介導(dǎo)；2）血栓試驗(yàn)：體外實(shí)驗(yàn)包括凝血、血小板激活、補(bǔ)體激活和血液學(xué)試驗(yàn)，另外還包括直接體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(In vivo tests)和間接體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(Ex vivo tests)。詳見(jiàn)表格2。

具體來(lái)說(shuō)：

• 如果開(kāi)展體外試驗(yàn)(in vitro tests)，通常要考慮的試驗(yàn)變量有：血細(xì)胞比容、抗凝血?jiǎng)?lèi)型和用量）、血液/血液成分年齡、樣品制備、樣品表面積與血容量的比值、樣品儲(chǔ)存、溫度、pH、流體流動(dòng)條件（如流速、貼壁剪切力和速率）等。

• 另外，如果器械的預(yù)期用途是離體使用，如血液透析裝置，那么離體試驗(yàn)(ex vivo tests)就必不可少了。通過(guò)離體測(cè)試系統(tǒng)，可以監(jiān)測(cè)血小板粘附、血栓形成、纖維蛋白原沉積、白細(xì)胞粘附、血小板活化等現(xiàn)象。其中，血流速率可以由多普勒或電磁流量探頭實(shí)時(shí)測(cè)量，流速的改變可以顯示血栓沉積和栓塞形成。

• 如果是涉及植入器械（比如血管支架和心臟瓣膜）的體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)，要盡可能貼近臨床使用情況。通常，會(huì)將“導(dǎo)管或裝置的通暢度（即通過(guò)裝置的非閉塞血流）”作為體內(nèi)試驗(yàn)的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。此外，在移除裝置后，也會(huì)對(duì)植入器械周?chē)M織和器官病理學(xué)進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)然，廠商可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和實(shí)際需求，使用額外的評(píng)估方法，比如血管造影、血管內(nèi)超聲（IVUS）等技術(shù)。

ISO 10993-4:2017通讀下來(lái)，對(duì)于與血液接觸的醫(yī)療器械分類(lèi)情況、血液反應(yīng)的基本特性以及常用測(cè)試方法，做了簡(jiǎn)單介紹。但關(guān)于試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)以及具體的測(cè)試要求，例如如何開(kāi)展體內(nèi)血栓、體外溶血、血小板激活等試驗(yàn)，本文并未做詳細(xì)說(shuō)明，若有需要的話，大家可以參考附錄A-G。

參考資料：

[1] ISO 10993-4:2017 Biological evaluation of medical devices -- Part 4: Selection of tests for interactions with blood