ISO 10993-4:2017 血液相容性測試標準解讀
2020年06月08日 |
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凡是與人體循環(huán)血有直接或間接接觸的醫(yī)療器械，如果沒有足夠的數(shù)據(jù)證明其滿足血液相容性要求，那么都要開展血液相容性測試。其中，ISO 10993-4:2017是醫(yī)療器械血液相容性測試的重要參考標準，今天科標醫(yī)學就和大家一起解讀該標準要求，了解測試的來龍去脈。
血液相容性測試，主要用來評估與血液接觸的醫(yī)療器械、或用于血液或血液制品材料的影響。在選擇和制訂測試方案時，要將產(chǎn)品設(shè)計、臨床使用、使用環(huán)境和風險收益等因素納入考慮。
作為血液相容性測試的重要參考標準，ISO 10993-4:2017主要包含三塊內(nèi)容：1）與血液接觸醫(yī)療器械的分類情況；2）評估血液反應(yīng)的基本特性；3）測試方法的選擇。
1. 非血液接觸器械
Non-blood-contact devices（非血液接觸器械），并不是不和血液接觸的器械，而是指代，不與留在或重新輸回體內(nèi)的血液或血液成分有直接或間接接觸的器械，例如，體外診斷試劑和血液采集管。
2. 外部連通器械
External communicating devices（外部連通器械）通常會和循環(huán)血接觸，并且會接入人體血管系統(tǒng)。那么，具體會包含哪些產(chǎn)品呢？下表整理了常見的三類外部連通器械，并列舉了相關(guān)實例供大家理解。
編號 | 類別 | 常見器械 |
1 | 間接血路 | 血液收集裝置、插管、細胞收集裝置、血液和血液產(chǎn)品的儲存和輸送裝置（如血袋和輸血管）、延伸裝置（與靜脈輸液配套使用）、血管內(nèi)醫(yī)用導(dǎo)管 |
2 | 直接接觸循環(huán)血 | 粥樣斑塊切除裝置、直接或間接血液接觸的血液監(jiān)測裝置、心肺旁路電路、吸附血液中特定物質(zhì)的裝置、治療性血液分離設(shè)備、體外膜式氧合器、血液透析/血液過濾裝置、心臟和血管介入裝置、血管內(nèi)導(dǎo)管（如配合使用氣囊、成像、激光、超聲）、白細胞去除過濾器、經(jīng)皮循環(huán)支持裝置、逆行冠狀動脈灌注導(dǎo)管、血管導(dǎo)絲 |
3 | 植入器械 | 瓣膜成形環(huán)、動靜脈分流器、血液監(jiān)測儀（植入式）、循環(huán)支持裝置（如心室輔助裝置、人造心臟、主動脈內(nèi)球囊泵）、栓塞裝置、血管內(nèi)合成血管移植物、植入式除顫器和復(fù)律器導(dǎo)管、下腔靜脈過濾器、體內(nèi)給藥導(dǎo)管、血管內(nèi)氧合器（如人工肺）、機械或組織心臟瓣膜、心臟起搏器導(dǎo)管、手術(shù)合成或組織血管移植物、血管支架 |
在明確器械種類后，就要了解產(chǎn)品的血液反應(yīng)特性，其核心目的是為了選擇合適的測試方法。在本章內(nèi)容中，有兩個關(guān)鍵點，大家需要特別注意：1）首先，本標準提供了決策流程圖，能夠幫大家理清是否需要開展血液相容性測試；2）同時，本標準列舉了與循環(huán)血接觸的器械實例，以及對應(yīng)的測試類別。
決策流程圖
通過回答下面四個問題，大家可以初步判斷自己的產(chǎn)品是否需要開展血液相容性測試。1）問題一：器械是否直接或間接接觸循環(huán)血？如果不是，則本標準不適用；如果是，則回答問題二；2）問題二：器械用到的材料是否和上市產(chǎn)品的材料一致？是否經(jīng)歷相同的加工過程？是否具備同樣的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)？是否與人體接觸？是否具備同樣的臨床使用方法？是否經(jīng)歷滅菌過程，用到的方法和劑量是否相同？如果全是，則滿足血液反應(yīng)要求，無需開展測試；如果有一條及以上不符合，則回答問題三；3）問題三：對于差異部分進行評估，判斷數(shù)據(jù)是否可接受？如果是，則無需開展測試；如果不是或不確定，則繼續(xù)評估表格1和2內(nèi)容，或參考相關(guān)垂直標準，或咨詢專業(yè)人士，進而回答問題四；4）問題四：進一步判斷或評估風險，血液相容性數(shù)據(jù)是否可接受？如果是，則無需開展測試；如果不是，則要按照表格1和2，開展血液相容性測試。
常見器械及對應(yīng)測試類別
針對外部連通器械和植入器械，表格1列舉了與循環(huán)血接觸的常見器械或器械組分，并提供了可參考的測試類別。例如血液監(jiān)測裝置，可考慮的測試包括：材料介導(dǎo)的紅血球溶解實驗，體外凝血、血小板激活及血液學實驗。
如果明確了測試類別后，接下來，廠商要考慮的就是產(chǎn)品的血液反應(yīng)特性。具體而言，與之相關(guān)的參數(shù)包括：產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)形狀、材料理化性質(zhì)、表面特性和滅菌條件，產(chǎn)品接觸時長和環(huán)境溫度，以及抗凝和血液流動條件等。如果要進行動物研究，例如植入產(chǎn)品，則要盡可能貼近臨床使用情況。當然，這么多參數(shù)不一定都要納入考慮范圍，廠商要根據(jù)產(chǎn)品特性，特別是要基于已有的研究或文獻資料，選擇重藥關(guān)注的特性參數(shù)。
一般而言，標準推薦的血液相容性測試可以分為兩大類：1）溶血試驗：包括材料介導(dǎo)和機械介導(dǎo)；2）血栓試驗：體外實驗包括凝血、血小板激活、補體激活和血液學試驗，另外還包括直接體內(nèi)實驗(In vivo tests)和間接體內(nèi)實驗(Ex vivo tests)。詳見表格2。
具體來說：
如果開展體外試驗(in vitro tests)，通常要考慮的試驗變量有：血細胞比容、抗凝血劑（類型和用量）、血液/血液成分年齡、樣品制備、樣品表面積與血容量的比值、樣品儲存、溫度、pH、流體流動條件（如流速、貼壁剪切力和速率）等。
另外，如果器械的預(yù)期用途是離體使用，如血液透析裝置，那么離體試驗(ex vivo tests)就必不可少了。通過離體測試系統(tǒng)，可以監(jiān)測血小板粘附、血栓形成、纖維蛋白原沉積、白細胞粘附、血小板活化等現(xiàn)象。其中，血流速率可以由多普勒或電磁流量探頭實時測量，流速的改變可以顯示血栓沉積和栓塞形成。
如果是涉及植入器械（比如血管支架和心臟瓣膜）的體內(nèi)動物試驗，要盡可能貼近臨床使用情況。通常，會將“導(dǎo)管或裝置的通暢度（即通過裝置的非閉塞血流）”作為體內(nèi)試驗的重要評價指標。此外，在移除裝置后，也會對植入器械周圍組織和器官病理學進行評估。當然，廠商可以根據(jù)產(chǎn)品特點和實際需求，使用額外的評估方法，比如血管造影、血管內(nèi)超聲（IVUS）等技術(shù)。
ISO 10993-4:2017通讀下來，對于與血液接觸的醫(yī)療器械分類情況、血液反應(yīng)的基本特性以及常用測試方法，做了簡單介紹。但關(guān)于試驗方案設(shè)計以及具體的測試要求，例如如何開展體內(nèi)血栓、體外溶血、血小板激活等試驗，本文并未做詳細說明，若有需要的話，大家可以參考附錄A-G。
參考資料：
[1] ISO 10993-4:2017 Biological evaluation of medical devices -- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
